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生物钟与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的关系研究

一、生物钟概述

生物钟是生物体为适应外在环境，在长期进化过程中形成的内在节律。地球自转导致的昼夜交替，使得生物体出现一系列的生理和行为变化。生物钟由中枢生物钟和外周生物钟共同组成，其中中枢生物钟主要位于下丘脑视交叉上核（SCN），起到主要的调控作用，也称为核心钟。它们共同调控生物体的各种生理和行为活动。

二、生物钟基因及其分子调控机制

生物钟基因如circadian locomotor output cycles kaput(CLOCK)、brain and muscle arylhydrocarbo receptor nuclear translocator(ARNT)-like protein-1(BMAL1)等，通过精确调控形成生物钟。其中，CLOCK与BMAL1形成的异源二聚体激活Per和Cry基因的转录，形成负反馈循环，维持体内精确的内源性“分子钟”。

三、NAFLD发病机制

NAFLD的发病机制目前尚未完全明确，已经由“二次打击学说”演变为“多重打击模型”。其中，胰岛素抵抗（IR）是第一次打击，引起肝脏脂质沉积，但第二次打击的因素更加复杂，包括氧化应激、脂质过氧化损伤、脂代谢紊乱等。炎症因子、菌群失调、饮食因素、遗传因素等也参与NAFLD的发生。这些因素相互影响，共同作用导致NAFLD的发生。值得注意的是，NAFLD的发病与生物钟基因的表达异常密切相关。

四、生物钟基因表达对脂代谢的影响

研究发现，生物钟基因如Per2、Cry1等对脂代谢有重要影响。Per2基因敲除小鼠血脂水平降低，在高脂饮食重增加较野生型更为明显。PPAR、Rev-Erb等基因也参与脂质代谢的调节。这些生物钟基因通过复杂的调控网络影响GC水平、氧化应激变化等，进一步影响脂代谢。

五、生物钟基因与GC水平的关系

GC作为全身昼夜节律的夹带信号，在协调糖、脂质和蛋白质代谢中起关键作用。生物钟基因通过调控GC的合成和，影响GC的昼夜节律。研究发现，Per2基因敲除小鼠的GC节律紊乱，CLOCK/BMAL1异二聚体与糖皮质激素受体（GR）相互作用，影响GC的反应。Rev-Erb通过稳定GR的核定位增强其转录活性。这些生物钟基因通过不同的途径影响GC水平，进而影响脂代谢和其他生理过程。

六、生物钟基因与氧化应激变化的关系

细胞氧化还原状态的振荡可能控制代谢过程的昼夜节律。研究发现，参与脂质和葡萄糖代谢的线粒体限速酶依赖Per1和Per2蛋白的调控。生物钟基因的紊乱可能导致氧化应激的变化，进一步影响NAFLD的发病。生物钟基因在NAFLD的发病过程中起着重要的作用。生物钟基因紊乱是否能成为NAFLD发生发展过程中的又一打击因素，其机制仍有待继续探索。

七、展望

文献综述

ESLAM M和GEORGE J在2016年研究了NASH的遗传和表观遗传机制，发表在《Hepatol Int》上。研究表明，某些基因变异与NASH的发生和发展密切相关。

杨以琳等人在临床理学与治疗学上发表了一篇关于白芍总苷对非酒精性脂肪性肝病大鼠HMGB1和RAGE通路的调控作用的文章。该研究表明，白芍总苷对改善非酒精性脂肪性肝病具有积极作用。

YOUNOSSI ZM等人对全球非酒精性脂肪肝病的流行病学进行了评估，研究发现其患病率和发病率均呈上升趋势。该研究发表在《Hepatology》上。还有多篇关于脂肪肝的研究发表在各大期刊上。

文献综述：非酒精性脂肪性肝病的遗传与生物钟基因研究