磷酸化的gsk3β
研究揭示了胰岛素信号传导和核受体转录控制的关键交互作用，特别是在影响细胞能量代谢和胰岛素抵抗发展方面的作用。这一研究主要围绕GSK3和FBXW7这两个关键因子，以及核受体ERR展开。
GSK3作为细胞信号调节的关键因子，与FBXW7一起，在细胞周期、代谢和增殖等过程中起着重要作用。FBXW7作为泛素连接酶底物受体，能够调控ERR的降解。本研究揭示了胰岛素通过GSK3/FBXW7信号轴直接增强核受体ERR的活性。
在探讨胰岛素如何影响细胞能量代谢时，发现了一种新的机制：胰岛素通过稳定ERR蛋白，影响基因表达，尤其是与脂质代谢、糖代谢和线粒体功能相关的基因。这一过程中，ERR的蛋白水平受到胰岛素的调控，而其mRNA表达则不受影响。这种转录后过程的参与暗示了特定的蛋白激酶，如GSK3、CK2等，可能参与ERR的磷酸化。
实验小鼠研究中，通过CRISPR / Cas9基因编辑技术生成了ERR磷酸化突变小鼠。在禁食和再喂食的实验中，考察了不同营养状态下ERR的表达变化。结果发现，肝脏中的ERR蛋白水平在空腹/再进食过渡期间、急性高脂饮食喂养和昼夜节律周期的黑暗阶段均升高。这种变化伴随着胰岛素信号级联的激活，表明ERR在营养感知中发挥作用。
深入研究发现，胰岛素对ERR的稳定作用主要通过抑制GSK3实现。使用GSK3抑制剂处理的肝细胞实验表明，GSK3抑制剂最有效地稳定ERR蛋白。LiCl作为一种经典的GSK3抑制剂，同样能稳定ERR蛋白。通过理学抑制PI3K/AKT/mTOR途径，发现这一途径通过GSK3的去磷酸化和激活导致ERR蛋白的降解。
在探究ERR磷酸化与胰岛素敏感性之间的关系时，发现ERR在S19和S22位点发生磷酸化。胰岛素刺激引起的GSK3（无活性形式）磷酸化变化与其上游激酶AKT（活性形式）的变化同步进行，这与ERR的磷酸化状态呈现负相关。通过突变S19和S22位点发现，细胞质和细胞核之间的ERR转位是通过这两个位点的磷酸化介导的。
这项研究揭示了ERR在胰岛素抵抗中的关键作用，并建立了ERR磷酸化与胰岛素敏感性之间的联系。通过对ERR的理学干预，有望为治疗胰岛素抵抗和相关代谢疾病提供新的策略。
参考文献：
1. 关于胰岛素和胰岛素类似物在抗糖尿病治疗中的研究；
2. 胰岛素信号在健康和疾病中的应用；
3. 胰岛素抵抗的核机制的相关研究。
